Tumore del pancreas, cellule armate contro le metastasi


Una suggestione clinica, su cui vale però la pena di lavorare. Non avendo finora ottenuto i riscontri sperati dall’immunoterapia, i ricercatori impegnati a trovare nuove soluzioni efficaci contro il tumore del pancreas hanno raccolto un risultato incoraggiante. Protagonista una evoluzione della terapia genica, che in ambito oncologico viene definita con una sigla: Car-T. In una donna affetta da una malattia con metastasi al polmone, l’utilizzo di linfociti T ingegnerizzati in laboratorio per riconoscere le cellule tumorali ha determinato una riduzione significativa (-72 per cento) delle formazioni presenti in entrambi gli organi dell’apparato respiratorio. Un risultato registrato a mesi dall’infusione, un tempo considerevole dal momento che si tratta della forma di cancro gravata dal più alto tasso di letalità. 

Cancro al pancreas: in futuro la diagnosi precoce con un test delle feci

di

Mara Magistroni



Una storia che lascia ben sperare

Protagonista di questo successo scientifico – riportato in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine – è una donna di 71 anni della Florida: Kathy Wilkes. Nel 2018, a seguito di indagini condotte per chiarire l’origine di diversi episodi di pancreatite e di stenosi biliare, alla paziente fu diagnosticato un adenocarcinoma della testa del pancreas. Come circa il 20 per cento delle persone che scoprono di avere questa malattia, Wilkes si sottopose a chemioterapia, intervento chirurgico, chemio e radioterapia dopo l’operazione. Un percorso faticoso, che non è bastato però a evitare la comparsa di metastasi polmonari. Di fronte a lei, due strade: un nuovo ciclo di chemioterapia o l’inserimento in un protocollo di ricerca che prevedeva l’utilizzo di linfociti T ingegnerizzati per «armare» il sistema immunitario contro la malattia. Una strada già percorsa nel 2016 in un paziente affetto del colon metastatico, che con Wilkes condivideva un tratto saliente della malattia: la mutazione del gene KRAS, la più diffusa nei tumori del tratto gastrointestinale. Questa variazione del Dna, presente in circa il 45 per cento delle diagnosi di tumore del pancreas, viene definita «driver». In grado, cioè, di guidare la proliferazione cellulare in chiave tumorale. Da qui l’idea dei ricercatori statunitensi – Provider Cancer Institute di Portland e National Cancer Institute di Bethesda – di coinvolgere la donna in questa sperimentazione.

I linfociti T di un’altra persona «addestrati» per contrastare il tumore del pancreas 

A giugno dello scorso anno, la paziente ha intrapreso il nuovo iter. Le cellule infuse erano linfociti T provenienti da un donatore e ingegnerizzati in laboratorio in modo da permettere loro di riconoscere le cellule tumorali e dirigere la risposta immunitaria contro di esse. O meglio: proprio contro la mutazione del gene KRAS. Un approccio che ricalca quello delle Car-T già autorizzate per il trattamento di alcuni tumori ematologici e del sistema linfatico. Ma più complesso nella preparazione. Prima dell’infusione, infatti, la donna si è sottoposta a un ciclo di chemioterapia (per ridurre il rischio che il sistema immunitario della paziente respingesse i linfociti T del donatore) e alla somministrazione di tocilizumab (altro immunosoppressore). Mentre cinque giorni dopo ha iniziato un trattamento con l’interleuchina-2, al fine di stimolare la risposta immunitaria. Il risultato – favorito dalla rapida produzione di citochine quali l’interferone gamma, il fattore di necrosi tumorale e l’interleuchina-2 – è stato incoraggiante. E privo di effetti collaterali. “Le sette lesioni polmonari erano regredite già durante la prima visita, effettuata 40 giorni dopo l’infusione”, è quanto messo nero su bianco dai ricercatori, coordinati dall’oncologo Rom Leidner. Una nuova metastasi è stata riscontrata nove mesi più tardi. “È stata asportata e la paziente è risultata libera dalla malattia fino a quattro mesi dopo l’intervento”. Un riscontro significativo, se si considera la prognosi spesso infausta che accompagna il tumore del pancreas, quando si è già diffuso a distanza. 

Deceduto un altro paziente trattato in egual maniera

Sebbene in un altro caso trattato in egual maniera la sperimentazione abbia dato esito negativo, il risultato riportato nell’articolo lascia ben sperare. In un editoriale pubblicato sempre sul New England Journal of Medicine, Cornelis Melief ha spiegato il meccanismo alla base della risposta osservata. “Il sistema immunitario, attraverso alcuni recettori, è in grado di riconoscere le mutazioni che guidano l’evoluzione di una malattia oncologica – è quanto illustrato dal direttore del dipartimento di immunoematologia e medicina trasfusionale dell’Università di Leiden (Olanda) -. Nello studio i linfociti T poi reinfusi sono stati modificati per riconoscere uno dei peptidi mutati nel gene KRAS. La buona notizia è che tutti i pazienti che esprimono questa mutazione di KRAS potrebbero potenzialmente trarre beneficio da questa terapia”. 

La necessità di dare man forte al sistema immunitario 

L’approccio – è bene precisarlo – rimane sperimentale. E, stando ai dati disponibili, non adatto a tutti i pazienti. “L’aver considerato un singolo caso, con metastasi limitate soltanto ai polmoni, non ci permette di sbilanciarci sull’impatto clinico del trattamento – afferma Michele Milella, direttore del dipartimento di oncologia medica dell’azienda ospedaliera universitaria integrata di Verona -. Ma il concetto che ne è alla base è molto interessante. Finora, infatti, l’immunoterapia non ha dato grandi risultati nei confronti del tumore del pancreas. Questi risultati hanno due possibili spiegazioni: il blocco messo in atto dalle cellule tumorali nei confronti del sistema immunitario e la scarsa produzione da parte delle stesse cellule di antigeni riconoscibili e aggredibili. L’infusione di linfociti T sani rappresenta un aiuto dall’esterno, che ha come obiettivo quello di a forzare l’azione del sistema immunitario del paziente. La prima risposta è stata positiva. Occorrerà verificare l’esito dello stesso trattamento su un numero più ampio di malati. Oltre che, naturalmente, la sua durata nel tempo”.



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